文 | 頓雨婷

近年來(lái)，小分子靶向藥和大分子抗體藥是抗癌領(lǐng)域的主流，而隨著靶點(diǎn)擁擠問(wèn)題卻日益嚴(yán)重——根據(jù) IQVIA 數(shù)據(jù)，2021 年全球僅 PD-1/L1 相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)量就超過(guò)了 5600 個(gè)。目前，尋求 " 差異化 " 已成為新藥研發(fā)的重要主題。

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其中，細(xì)胞療法成為一個(gè)重要的差異化領(lǐng)域。一次給藥、終身有效，功能性治愈癌癥或血友病等罕見(jiàn)病 ..... 這些 " 神奇療效 " 使其備受追捧，成為行業(yè)的一大風(fēng)口。細(xì)胞療法的基本原理是通過(guò)生物工程改造，使人體免疫系統(tǒng)具有識(shí)別、殺傷癌細(xì)胞的功能。目前，CAR-T、TCR-T、TAA/TSA 等涉及改造、激活 T 細(xì)胞的療法是行業(yè)的焦點(diǎn)，其他還有 NK 細(xì)胞、DC 細(xì)胞等，吸引了一大批企業(yè)涌入研發(fā)。

華夏英泰就是其中一家，它由免疫學(xué)家林欣教授于 2018 年 3 月領(lǐng)銜創(chuàng)立，專(zhuān)注于基因編輯 T 細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，其核心技術(shù)為擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 TCR-T 技術(shù)平臺(tái)—— STAR-T（合成性 T 細(xì)胞受體抗原受體）。

以此為支撐，目前華夏英泰布局了針對(duì)血液瘤與實(shí)體瘤疾病的自體型和定點(diǎn)整合通用型的產(chǎn)品管線(xiàn)，已有多條產(chǎn)品管線(xiàn)處于臨床或臨床前研發(fā)階段：CD19/CD20 雙靶點(diǎn)STAR 產(chǎn)品 HXYT-001于 2022 年 9 月 6 日獲得國(guó)家藥品審評(píng)中心的臨床默示許可，正在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭下進(jìn)行 I 期臨床試驗(yàn)工作；另一款靶向 LILRB4 的產(chǎn)品 YTS104，治療急性髓系白血?。ˋML），于去年 12 月獲得了美國(guó) FDA 授予孤兒藥資格；同時(shí)也在面向?qū)嶓w瘤做開(kāi)發(fā)，并著手布局定點(diǎn)整合的通用型產(chǎn)品。據(jù)介紹，2026 年前，公司將推動(dòng)至少 2 款基于 STAR-T 開(kāi)發(fā)的細(xì)胞治療藥物上市。

日前，該公司受邀參展 2023 年中國(guó)國(guó)際服務(wù)貿(mào)易交易會(huì)（簡(jiǎn)稱(chēng)：" 服貿(mào)會(huì) "），借此機(jī)會(huì)，36 氪等媒體采訪(fǎng)了華夏英泰聯(lián)合創(chuàng)始人趙學(xué)強(qiáng)博士。

36 氪了解到，目前已有的 CAR-T 細(xì)胞免疫療法相關(guān)專(zhuān)利主要掌握在大型跨國(guó)藥企手中，且治療費(fèi)用昂貴，以藥明巨諾、復(fù)星凱特 CAR-T 為代表的細(xì)胞治療產(chǎn)品一直受困于價(jià)格高（幾乎是百萬(wàn)一針）、商業(yè)化難突破的問(wèn)題。趙學(xué)強(qiáng)表示，STAR-T 的出現(xiàn)就是為了打破這種局面：首先，公司有自主技術(shù)，并針對(duì)該技術(shù)做了全球的專(zhuān)利布局；其次，要在設(shè)備、設(shè)計(jì)、耗材等做國(guó)產(chǎn)替代，降低生產(chǎn)成本。

據(jù)悉，該技術(shù)綜合了 CAR-T 與 TCR-T 的優(yōu)勢(shì)，較傳統(tǒng) CAR-T 治療產(chǎn)品具有抗原敏感度更高、腫瘤浸潤(rùn)能力更強(qiáng)、安全性更高等顯著優(yōu)勢(shì)。

如何通俗地理解該技術(shù)？趙學(xué)強(qiáng)解釋到，之所以罹患癌癥，最根本的原因還是 T 細(xì)胞不認(rèn)識(shí)癌細(xì)胞了，而 CAR-T 或 TCR-T 就是定向地改造 T 細(xì)胞，或?yàn)槠浒惭b一個(gè) "GPS"，讓它知道誰(shuí)是癌細(xì)胞。其中，CAR-T 是把抗原受體和 T 細(xì)胞人為地組合到一起，好處是發(fā)揮作用比較快、缺點(diǎn)是持久性不太強(qiáng)；TCR-T 則更接近于天然產(chǎn)物，但識(shí)別靶點(diǎn)的機(jī)制很受限。"STAR-T 相當(dāng)于是 TCR 基礎(chǔ)上的 CAR，具備 TCR 的信號(hào)和 CAR 的識(shí)別靶點(diǎn)機(jī)制，使得編輯的 T 細(xì)胞更具有天然 T 細(xì)胞的特性還能更好地識(shí)別。"

另外，趙學(xué)強(qiáng)也談到，STAR-T 可以更好地針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)：CAR 是一個(gè)單鏈的，就只能將抗原受體做 " 串聯(lián) "，固然能更好地發(fā)揮功能，但相互之間的影響會(huì)特別大，設(shè)計(jì)的挑戰(zhàn)難度會(huì)很高；而 STAR 是雙鏈，可以讓天然的 T 細(xì)胞受體實(shí)現(xiàn) " 并聯(lián) "，相互干擾會(huì)非常小，也更容易成藥。

據(jù)悉，華夏英泰團(tuán)隊(duì)最早從 2019 年開(kāi)始做 STAR 技術(shù)的開(kāi)發(fā)，并在 2021 年將成果——新的細(xì)胞療法 STAR-T（即（synthetic T cell receptor and antigen receptor-T）發(fā)表于 Science Translational Medicine 上。據(jù)稱(chēng)，公司是全世界首個(gè)報(bào)道了這個(gè)結(jié)構(gòu)，并將它設(shè)計(jì)了出來(lái)，還在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)證明它能發(fā)揮更好功能的團(tuán)隊(duì)。

除了特色的 STAR-T 自主技術(shù)，華夏英泰也在重點(diǎn)攻克實(shí)體瘤。目前全球已有 9 種 CAR-T 產(chǎn)品上市，其適應(yīng)癥均為血液瘤，譬如淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。但其實(shí)，實(shí)體瘤具有更巨大的臨床需求和市場(chǎng)需求——最新的全球癌癥數(shù)據(jù)指出：" 約 90% 的癌癥發(fā)病率都是由實(shí)體瘤引起 "。據(jù)趙學(xué)強(qiáng)透露，公司的第三和第四個(gè)管線(xiàn)都是針對(duì)實(shí)體瘤：一個(gè)是肝癌，一個(gè)是胰腺癌或間皮瘤，以及一些組合的設(shè)計(jì)，目前正在做探索性臨床研究。

趙學(xué)強(qiáng)表示，STAR-T 更像 TCR-T，更接近于天然的 T 細(xì)胞的特性，更容易攻克實(shí)體瘤。" 目前我們?cè)趧?dòng)物試驗(yàn)中也看到這項(xiàng)技術(shù)在實(shí)體瘤的結(jié)果會(huì)更好一點(diǎn)，確實(shí)不容易耗竭，持久性會(huì)好，因?yàn)榧?xì)胞擴(kuò)增、T 細(xì)胞擴(kuò)增殺傷腫瘤，都會(huì)更好。"

值得關(guān)注的是，除了實(shí)體瘤，開(kāi)發(fā)通用型產(chǎn)品也是行業(yè)的未來(lái)共識(shí)，這也是華夏英泰正在努力的方向。理想豐滿(mǎn)、現(xiàn)實(shí)骨感。目前并沒(méi)有一款通用型的產(chǎn)品上市，國(guó)際上通用型產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)也并沒(méi)有達(dá)到大家的預(yù)期，目前的技術(shù)也還無(wú)法發(fā)揮成本優(yōu)勢(shì)。趙學(xué)強(qiáng)認(rèn)為，從產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的角度，通用型目前還沒(méi)有被證明 " 相對(duì)更好 " 的技術(shù)路線(xiàn)，如何去編輯、怎么提高持久性等問(wèn)題都需要時(shí)間來(lái)突破。" 目前通用型正處在最艱難的爬坡階段，只要‘坡’上去了（I 期臨床能證明效果），行業(yè)就會(huì)迎來(lái)新局面。"

目前，華夏英泰最成熟的產(chǎn)品為前文提及的 HXYT-001（CD19/CD20 雙靶點(diǎn) STAR-T）。趙學(xué)強(qiáng)透露，針對(duì) STAR-T 產(chǎn)品做的早期臨床試驗(yàn)顯示：沒(méi)有發(fā)生三級(jí)以上的細(xì)胞因子風(fēng)暴，證明了其安全性。

值得關(guān)注的是，公司也在推進(jìn)出海。趙學(xué)強(qiáng)表示，" 我們希望用最方便、最快速、最穩(wěn)定的方法進(jìn)入北美市場(chǎng)，利用當(dāng)?shù)氐馁Y源、生態(tài)，當(dāng)?shù)赜薪?jīng)驗(yàn)的 CDMO 和臨床開(kāi)發(fā)中心，采取合作的模式去布局；國(guó)內(nèi)的策略就是要集中精力把臨床試驗(yàn)、產(chǎn)品研發(fā)做好。"

截至目前，華夏英泰已完成數(shù)億元融資，上一輪是在 2022 年 7 月完成的 B+ 輪融資。

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